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　　大腦是人體中復(fù)雜的器官，其復(fù)雜性遠遠超出了我們當前的認識能力。其中，人腦前額葉皮層是人類大腦功能的關(guān)鍵組成部分，參與記憶形成、短期儲存以及調(diào)取功能、語言功能、情緒的調(diào)節(jié)等功能。

　　要理解人腦是怎樣工作的，一個常備的基礎(chǔ)是詳細準確的人類大腦“細胞類型圖譜”。至今我們對于人腦的前額葉到底由哪些細胞組成，這些細胞又是如何在胚胎發(fā)育過程中產(chǎn)生的”這些關(guān)鍵的腦科學問題知之甚少。

　　2018年3月14日，北京大學北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心、生命科學學院生物動態(tài)光學成像中心湯富酬研究組與中國科學院生物物理研究所王曉群研究組，攜手北京大學第三醫(yī)院喬杰研究組和首都醫(yī)科大學附屬安貞醫(yī)院張軍研究組聯(lián)合在 Nature 上在線發(fā)表了題為“A Single-cell RNA-Seq survey of the developmental landscape of the human prefrontal cortex”的文章。

　　該研究利用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序手段，繪制了人腦前額葉胚胎發(fā)育過程的單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，解析了人類胚胎大腦前額葉發(fā)育的細胞類型多樣性及不同細胞類型之間的發(fā)育關(guān)系，揭示了神經(jīng)元產(chǎn)生和環(huán)路形成的分子調(diào)控機制，并對其中關(guān)鍵的細胞類型進行了系統(tǒng)的功能研究，為繪制完整的人腦細胞圖譜，奠定了重要的基礎(chǔ)。

　　人腦前額葉細胞發(fā)育圖示

　　這項研究發(fā)現(xiàn)，在動態(tài)發(fā)育的人類胚胎前額葉皮層中，主要由神經(jīng)干細胞、興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞等六大類細胞組成。

　　這六大類細胞可以進一步地劃分為35個獨立的細胞亞型，存在各自關(guān)鍵的基因表達特征及重要生物學含義，為未來對這些細胞類型的后續(xù)研究提供了高精度無偏的分子圖譜。

　　該研究利用擬時間等算法重構(gòu)了這些神經(jīng)細胞類型之間的發(fā)育譜系關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在前額葉皮層中的神經(jīng)干細胞是一個具有高度復(fù)雜的異質(zhì)性的功能細胞群體，在不同的胚胎發(fā)育階段分別分化成神經(jīng)元細胞、星型膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。

　　通過更深入的功能分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)干細胞對稱分裂、神經(jīng)元發(fā)生、膠質(zhì)細胞發(fā)生這三個重要神經(jīng)發(fā)育事件密切相關(guān)的一系列關(guān)鍵基因表達特征，并進行了深入、系統(tǒng)的實驗驗證。

　　在人類神經(jīng)干細胞的研究中，雖然近些年來主要研究集中在RG細胞或oRG細胞上，但是中間前體細胞IPC對于神經(jīng)發(fā)生、特別是靈長類動物的神經(jīng)發(fā)生同樣起著重要的作用。

　　通過系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析和多層次的實驗驗證，研究人員提出IPC的產(chǎn)生具有兩個關(guān)鍵爆發(fā)期，一個是在胚胎發(fā)育10周左右，這些IPC主要由RG大量產(chǎn)生，而另一個峰值則發(fā)生在胚胎發(fā)育16周左右，這些IPC由oRG大量產(chǎn)生。

　　正是通過IPC的這兩個爆發(fā)期的形成，數(shù)量龐大的神經(jīng)元才能在短暫的大腦皮層發(fā)育時期內(nèi)快速生成，并形成了結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能豐富的前額葉皮層。

　　前額葉皮層神經(jīng)元產(chǎn)生的兩個關(guān)鍵爆發(fā)期

　　在前額葉皮層中起著尤為關(guān)鍵作用的是眾多的神經(jīng)元細胞，在過去的認識中，我們只知道絕大部分的新生神經(jīng)元在人類胎兒出生前已經(jīng)開始分化和遷移，但對這些關(guān)鍵的神經(jīng)發(fā)育事件的具體發(fā)生時間卻知之甚少。

　　研究人員通過對神經(jīng)元單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分析和深度挖掘，揭示了在人類大腦前額葉皮層發(fā)育過程中興奮性神經(jīng)元生成、遷移和成熟的三個關(guān)鍵階段：(一)8-12周神經(jīng)干細胞大量增殖階段;(二)13-16周神經(jīng)干細胞分化并大量產(chǎn)生新生神經(jīng)元同時伴隨著新生神經(jīng)元的遷移階段;(三)19-26周，神經(jīng)元開始逐漸成熟，表達關(guān)鍵功能蛋白并初步形成有功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的階段。

　　神經(jīng)元細胞形成具有功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的過程是大腦發(fā)育的一個非常重要的階段，王曉群課題組利用電生理等手段對人類圍產(chǎn)期26周的前額葉皮層進行了深入的功能研究，發(fā)現(xiàn)在前額葉皮層中很多神經(jīng)元已經(jīng)具備了正常發(fā)放鈉鉀電流的能力，在深層腦區(qū)的神經(jīng)元更是具備了發(fā)放EPSC和IPSC等功能。

　　
　　人類前額葉皮層細胞生成及分化、功能產(chǎn)生的發(fā)育時間

　　另外，該研究也對于腦發(fā)育領(lǐng)域內(nèi)一直存在分歧的問題進行了探索。

　　例如，對于抑制性神經(jīng)元是否能在皮層中原位產(chǎn)生的問題過去一直是眾說紛紜，一種觀點認為皮層的抑制性神經(jīng)元只來源于位于大腦腹側(cè)的神經(jīng)節(jié)隆起區(qū)域(Ganglionic eminence)，并進而遷移到皮層;而另一種觀點則認為有少量的抑制性神經(jīng)元可能是皮層自身原位產(chǎn)生的。

　　為了解開這個謎題，研究人員通過單細胞轉(zhuǎn)錄組測序和免疫染色等技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)在早期的前額葉皮層中已經(jīng)存在少量的抑制性神經(jīng)元的前體細胞，但這部分的前體細胞大多數(shù)處于細胞周期的靜息期，很可能暫時并不具備分裂生成神經(jīng)元的活性。同時，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析也表明，前額葉皮層中興奮性神經(jīng)元的成熟要早于抑制性神經(jīng)元。

　　前額葉皮層的細胞組成是其形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行復(fù)雜、豐富功能的生物學基礎(chǔ)，該項研究通過高精度的單細胞轉(zhuǎn)錄組測序、結(jié)合系統(tǒng)的生物信息學分析和深度數(shù)據(jù)挖掘，對人類前額葉皮層發(fā)育的細胞和分子機制進行了深入、準確的探索和分析，為解答前額葉皮層如何參與“思考和思想形成”這一關(guān)鍵問題的后續(xù)研究提供了高精度的細胞圖譜，是前額葉皮層發(fā)育研究史上的重要突破和重大進展。