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　　2017年6月16日，國(guó)際學(xué)術(shù)雜志《Cell》雜志在線發(fā)表了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院BIOPIC中心、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心張澤民研究組、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院暨北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院肝膽胰外科彭吉潤(rùn)研究組及美國(guó)AMGEN公司的歐陽(yáng)文軍研究組合作的題為“Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by single-cell sequencing” 的研究論文

　　2017年6月16日，國(guó)際學(xué)術(shù)雜志《Cell》雜志在線發(fā)表了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院BIOPIC中心、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心張澤民研究組、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院暨北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院肝膽胰外科彭吉潤(rùn)研究組及美國(guó)AMGEN公司的歐陽(yáng)文軍研究組合作的題為“Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by single-cell sequencing” 的研究論文，實(shí)驗(yàn)研究在單細(xì)胞水平上描繪了肝癌微環(huán)境中的免疫圖譜。

　　北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院BIOPIC中心博士后鄭春紅，博士研究生張園園、郭心怡，前沿交叉研究院博士研究生鄭良濤，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士研究生郭化虎和美國(guó)AMGEN公司博士后Jae-Kwang Yoo為該論文的并列第一作者。張澤民研究員、彭吉潤(rùn)和歐陽(yáng)文軍為論文的共同通訊作者。

　　癌癥免疫療法是近年新興的具有潛力的治療方法，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，如CTLA-4抗體Ipilimumab及PD-1抗體pembrolizumab目前都取得良好的療效。雖然這種治療方法可以達(dá)到顯著的臨床效果，但是在不同病人或者不同癌種之間的效果卻很不均一。DNA變異的數(shù)目、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的水平以及藥物靶點(diǎn)的表達(dá)等因素都會(huì)影響到各類腫瘤免疫治療的效果。由于參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的免疫細(xì)胞類型多樣且異質(zhì)性很強(qiáng)，只有開展單細(xì)胞水平的研究才能真獲得系統(tǒng)詳盡的腫瘤免疫圖譜，從而助力于腫瘤免疫療法的發(fā)展及有效的靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。

　　中國(guó)肝癌發(fā)病率較高，且術(shù)后存活率較低。之前的研究表明肝癌組織內(nèi)富含大量腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，但是相比于免疫療法在黑色素瘤及肺癌等腫瘤上的成果，目前成功的針對(duì)肝癌的免疫治療方法卻鮮有報(bào)道。通過深刻了解肝癌的腫瘤免疫微環(huán)境來探索新的腫瘤免疫療法及尋找新靶點(diǎn)和有效的生物標(biāo)志物，對(duì)于肝癌的診斷和治療具有重大意義。

　　張澤民研究組與彭吉潤(rùn)研究組及歐陽(yáng)文軍研究組深入合作，在單細(xì)胞水平對(duì)肝癌腫瘤微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組及T細(xì)胞受體(TCR)序列進(jìn)行了綜合分析，完成了超過5000個(gè)T細(xì)胞的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)?；谏镄畔W(xué)分析，通過對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行亞群分類、發(fā)展軌跡分析及比較不同亞群中T細(xì)胞克隆的分布，該研究探索了不同亞群之間的關(guān)系，鑒定每個(gè)亞群特異的基因表達(dá)，揭示了腫瘤中的T細(xì)胞在功能、分布和發(fā)展?fàn)顟B(tài)方面和其他部位的T細(xì)胞截然不同。

       腫瘤在免疫系統(tǒng)中出現(xiàn)逃逸的主要原因包括殺傷性CD8 T細(xì)胞的功能紊亂及抑制性T細(xì)胞的大量存在，針對(duì)這兩類細(xì)胞尋找靶點(diǎn)是免疫療法的主要方向。該研究著重探索了腫瘤中這兩類細(xì)胞的特異表達(dá)基因，發(fā)現(xiàn)基因Layilin在這兩群細(xì)胞中均特異性表達(dá)，并通過體外實(shí)驗(yàn)證明該基因?qū)τ贑D8 T細(xì)胞的殺傷功能有抑制調(diào)節(jié)作用，可能作為一個(gè)免疫療法的新靶點(diǎn)。同時(shí)，基于TCR數(shù)據(jù)分析，該研究發(fā)現(xiàn)肝癌內(nèi)存在大量腫瘤組織特異的克隆增生的T細(xì)胞，但是這些細(xì)胞大多處于耗竭狀態(tài)，從而揭示了腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視的原因。此外，該研究還描繪了初始T細(xì)胞向耗竭狀態(tài)的發(fā)展軌跡，并在耗竭性CD8 T細(xì)胞亞群中發(fā)現(xiàn)了一類FOXP3+抑制性T細(xì)胞的存在，提出了耗竭T細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步發(fā)展成抑制性T細(xì)胞的潛在發(fā)展方向。單細(xì)胞測(cè)序.

　　研究工作是國(guó)際上大規(guī)模針對(duì)腫瘤相關(guān)T細(xì)胞的單細(xì)胞組學(xué)研究，提供了具有價(jià)值的數(shù)據(jù)資源，為多角度理解肝癌相關(guān)的T細(xì)胞特征奠定了基礎(chǔ)。該項(xiàng)工作的數(shù)據(jù)積累、科學(xué)發(fā)現(xiàn)和理論推演有望促進(jìn)已有的免疫治療方案在肝癌中的臨床應(yīng)用，并有助于發(fā)現(xiàn)有效的針對(duì)肝癌治療免疫治療靶點(diǎn)，進(jìn)而加速創(chuàng)立新的肝癌免疫療法。同時(shí)，該項(xiàng)工作也為腫瘤免疫的圖譜勾畫做出了范式，為今后其他腫瘤開展類似的研究及各類腫瘤免疫的發(fā)展提供基礎(chǔ)。