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　　2018年10月29日，北京大學(xué)未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心(ICG)、生命科學(xué)學(xué)院BIOPIC、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的張澤民研究組與美國安進公司歐陽文軍團隊及北京大學(xué)人民醫(yī)院申占龍課題組合作在國際頂級雜志Nature在線發(fā)表了題為“Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer”的研究論文。

　　該研究開發(fā)了STARTRAC(Single T-cell Analysis by Rna-seq and Tcr TRACking)的生物信息學(xué)分析方法，利用該方法系統(tǒng)性地刻畫了來自12個結(jié)直腸癌病人的大量T細胞的組織分布特性、克隆增生、遷移和狀態(tài)轉(zhuǎn)化關(guān)系(圖1)，是迄今為止國際上針對結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中單個T細胞規(guī)模深入的新穎性研究。此外，該研究發(fā)現(xiàn)了基因組微衛(wèi)星不穩(wěn)定(Microsatellite instable，MSI)和微衛(wèi)星穩(wěn)定(Microsatellite stable，MSS)病人間差異的CD4陽性T細胞新類群，并對新類群特異表達的協(xié)同刺激因子進行了功能闡釋。該項工作為實驗研究其他疾病中的T細胞以及開發(fā)新的治療方案提供了思路。

　　腫瘤浸潤T淋巴細胞在腫瘤免疫治療中發(fā)揮核心作用。基于免疫檢查點(如CTLA-4，PD-1/PD-L1)開發(fā)的抑制劑藥物在多種癌癥治療中取得良好療效，然而不同類型癌癥病人的療效迥異。

　　近期小鼠模型實驗證明腫瘤外部的T細胞可以參與系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng) ，不同狀態(tài)的CD8+T細胞對免疫檢查點抑制劑的治療效果差異顯著，這暗示T細胞的遷移潛能和狀態(tài)變化特性，可能對其抗擊腫瘤發(fā)揮至關(guān)重要的作用。基于單細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究在T細胞的亞型分類和分子圖譜刻畫上取得了一系列進展，而描繪人體內(nèi)T細胞的動態(tài)變化一直是研究的難點。為攻克該研究難點，張澤民教授的研究團隊開創(chuàng)性地利用T細胞受體(TCR)作為標(biāo)簽，開發(fā)了STARTRAC系統(tǒng)性的生物信息定量分析方法，利用該方法對結(jié)直腸癌病人癌組織、癌旁組織以及外周血中鑒定的20類不同類型T細胞進行追蹤(圖2)，

　　取得了一系列新進展。研究發(fā)現(xiàn)除了腫瘤微環(huán)境外，TCR也會影響腫瘤浸潤CD8+效應(yīng)記憶T細胞(effector memory T cell)向“耗竭性T細胞 (exhausted T cell)”和效應(yīng)T細胞的轉(zhuǎn)化，該發(fā)現(xiàn)將有助于我們理解腫瘤微環(huán)境中耗竭性T細胞的來源，并為逆轉(zhuǎn)其狀態(tài)提供新的思路。

　　多項臨床試驗表明，MSI/dMMR(錯配修復(fù)基因缺陷)結(jié)直腸癌病人對免疫檢查點抑制劑的治療響應(yīng)顯著優(yōu)于MSS病人。

　　以往基于組織水平的研究發(fā)現(xiàn)，這兩類結(jié)直腸癌病人有顯著的T細胞基因表達差異，如IFNG和PDCD1，推測這種差異可能來自CD8 T細胞和TH1細胞。由于技術(shù)限制，對MSI和MSS結(jié)直腸癌病人差異類群的尋找和鑒定一直沒有解決。該研究基于單細胞測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)MSS結(jié)直腸癌病人比MSI病人顯著富集TH17細胞，而MSI病人中顯著富集一群高表達CXCL13的TH1-like細胞。

　　值得注意的是，研究人員在結(jié)直腸癌癌組織中發(fā)現(xiàn)了兩群高表達IFNG的CD4 TH1-like細胞，只有高表達CXCL13的亞群在MSI病人中顯著富集。研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，這兩群TH1-like細胞具有不同的IFNG轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，其中BHLHE40不僅可以促進產(chǎn)生效應(yīng)性的IFN-?分子，還可以產(chǎn)生抑制性的IL-10分子，提示CXCL13+ TH1-like細胞可能與免疫檢查點抑制劑的治療響應(yīng)相關(guān)(圖3)。

　　此外，該類群細胞高表達多種在腫瘤免疫中功能未知的膜表面蛋白，其中IGFLR1作為新的協(xié)同刺激因子，IGFLR1/IGFL3通路可作為潛在的藥物治療靶點。

      文章摘自北京大學(xué)新聞網(wǎng)。